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科研教学

An Expert Column

Nature揭示:胶原蛋白流失皮肤衰老与“干细胞竞争”有关

除了进化之外,这一“强者生存、弱者淘汰”的法则同样适用于器官和组织的发育、衰老。
 

在最新一期的《Nature》上,来自东京医科齿科大学的科学家们发表了一项最新研究成果,他们发现,皮肤得以保持年轻、完整,归因于“良性竞争”。而且,促成这一竞争的关键在于一种胶原蛋白。

皮肤中的干细胞


哺乳动物的皮肤分成表皮(epidermis)和真皮(dermis)两层,中间由一种轻薄的胞外蛋白——基膜(basement membrane)负责连接。其中,表皮细胞会持续更新,新细胞来源于表皮干细胞以及其他表皮更深处的祖细胞。这些干细胞会通过一种特定分化的多蛋白结构——半桥粒(hemidesmosomes)附着在基膜上。
 

通常,表皮干细胞会不断复制、分化,产生新细胞取代受损的老细胞。这一更新有利于维持皮肤的年轻。但是随着年龄的增长,干细胞会慢慢耗竭,再生能力衰退,皮肤也会随着衰老。
 

值得注意的是,XVII型胶原蛋白是半桥粒的主要成分之一,由COL17A1基因编码,因此也被称为COL17A1蛋白。研究表明,COL17A1胶原蛋白的下降是皮肤衰老的标志。
 

胶原蛋白的流失,皮肤的衰老
 

在这项新研究中,Emi K. Nishimura教授和团队选取小鼠尾巴作为研究样本,因为这一部位的皮肤具有许多与人类皮肤相同的结构特征,也会逐渐衰老。
 

他们发现,小鼠尾巴皮肤中半桥粒的数量会随着年龄的增长而减少,而且,这种减少与COL17A1蛋白低水平有关。COL17A1是小鼠体内半桥粒的最不稳定成分,最终会阻止半桥粒结构的形成。
 

在人类皮肤中,这一蛋白同样重要,当面对紫外线暴露后,COL17A1蛋白会迅速降解。这也印证了“为啥防晒抗衰老很重要”的理论。
 

进一步研究发现,在年轻小鼠中,相比于表达高水平COL17A1蛋白的干细胞,COL17A1蛋白表达水平低的干细胞更加容易被“淘汰”——从基膜上脱落。这一“竞争”有利于维持皮肤的年轻和完整。
 

但是,随着年龄增长,辐射以及某些遗传因素等条件会导致COL17A1胶原蛋白水平降低,之前的良性竞争就会消失——因为COL17A1蛋白表达水平高的干细胞会越来越少,竞争不过衰老细胞。这会促进COL17A1蛋白表达水平低的干细胞复制、更新。这是一个恶性循环,最终导致干细胞耗尽,皮肤会随之衰老。
 

当研究人员通过基因修饰恢复COL17A1表达后,表皮干细胞的竞争会随之恢复,从而部分缓解了皮肤衰老。

细胞竞争在皮肤保持年轻、衰老中的变化(图片来源:Nature)
 

总而言之,以上研究表明,COL17A1胶原蛋白通过促进干细胞“竞争”,从而维持皮肤组织的完整和健康。这类似于“适者生存”,有效“驱逐”较弱的细胞,同时鼓励复制较强的细胞。
 

但是,衰老的过程会让COL17A1水平降低、耗尽。这会促使较弱的细胞生存下来、复制,从而让皮肤状态更差,更容易受损且愈合较慢。
 

如何对抗皮肤衰老?
 

在确定COL17A1的重要性之后,研究团队试图寻找“刺激它”的方法,也就是寻找启动皮肤抗衰老的关键化合物。
 

最终,他们找到了两种化合物——Y27632和夹竹桃麻素(apocynin),证实它们可以诱导COL17A1的表达,而且能够促进小鼠皮肤的伤口愈合。这一意味着,这两类化合物有望在促进皮肤再生、对抗衰老上发挥潜能。
 

当然,这些结果基于动物试验,都是“原理论证”,并不是胶原蛋白的“软宣传”。Nature评论认为,这项成果是“皮肤再生和抗衰老药物研发”领域的一大重要进展。未来,我们期待更多的临床工作。
 

参考资料:

1)Elimination of unfit cells in young and ageing skin

2)Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing

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